女王之痛——维多利亚女王和血友病基因

雨灵雨灵

名人篇

在1932年，我是第一个估计人类基因突变频率的人，并且我的估计相差不远。后来发现大多数基因差不多都以同样的频率突变。

——霍尔丹

女王之痛

                           ——维多利亚女王和血友病基因

英国维多利亚女王（Queen Victoria，1819—1901）于1901年去世，但有关她的许多事情至今还常被谈论，其中的一个话题涉及她是血友病致病基因的携带者。

血友病是一种血液系统疾病，是遗传性的凝血障碍，主要表现为反复的自发性出血不止或在损伤后出血不止。体表和体内的任何部分，包括皮肤、R膜、肌肉内或器官内均可出血。关节腔出血可引起关节积血，严重时将导致关节、肌肉畸形而残废。患者即使在拔牙、扁桃体摘除等小手术或者各种割伤、关节创伤等轻伤后也会发生缓慢的持续渗血。大手术或大创伤后的出血不止，其后果非常严重。

凝血是一个十分复杂的过程。凝血因子共有13种，分别以罗马数字编序。医学上所说的血友病包括血友病A和血友病B。血友病A是血液中缺乏凝血因子VⅢ，在出生男婴中的发生率约为1/5000。血友病B是缺乏凝血因子IX，在出生男婴中的发生率约为1/30000。过去也曾把凝血因子XI缺乏症称为血友病C，现在则称为血浆凝血活酶前质（PTA）缺乏症，其发生率极低。凝血因子VⅢ和凝血因子IX分别由特定的基因指导合成。一旦发生基因突变，就不能指导合成有正常功能的凝血因子VⅢ或凝血因子IX。这两个基因都位于X染色体，突变基因对于正常基因而言是隐性基因。所以，血友病A和血友病Ｂ在家族内的遗传方式都是X连锁隐性遗传。男性的性染色体组成是XY，只有一条X染色体，只要这条X染色体上的该基因是突变基因，就会成为血友病患者。男性的X染色体是传给女儿的，因而患者的女儿都有带该突变基因的一条X染色体；他的Y染色体是传给儿子的，因而患者的儿子都不带该突变基因，都不会是患者。女性的性染色体组成是XX，如果其中一条X染色体上的该基因是突变基因，由于另一条X染色体上的该基因仍为正常基因，仍能指导合成有正常功能的凝血因子VⅢ或凝血因子IX，因而她不是血友病患者，而是血友病致病基因的携带者，但她有50％的儿率把带有该突变基因的那条X染色体传给儿子而使他成为患者，也有50％的几率把带有该突变基因的那条X染色体传给女儿而使她也成为携带者。简单地说，男性患者的儿子都不是患者，女儿都是携带者；女性携带者的每个儿子有50％的几率是患者，每个女儿有50％的几率是携带者。女性只有在两条X染色体上的该基因都是突变基因时才成为患者，这种几率极小极小，所以女性患者极少极少。女性携带者很难诊断出来，通常只能从她的后代中是否出现患者来作出推断。维多利亚女王正是这样被推断出是血友病致病基因的携带者，因为她的后代中出现了不少血友病患者。                              

                              

维多利亚女王生有4男5女。她的小儿子奥尔巴尼公爵利奥波德（Leopold Duke of Albany）是血友病患者。奥尔巴尼公爵的女儿艾丽斯（Alice）是肯定携带者，她的儿子即维多利亚女王的曾外孙鲁拍特（Rupert）是血友病患者。

维多利亚女王的小女儿比阿特丽斯（Beatrice）被推断为血友病致病基因的携带者，因为她婚后生3男1女，其中两个儿子即维多利亚女王的外孙利奥波德（Leopold）和莫里斯（Maurice）是血友病患者。比阿特丽斯的女儿维多利亚·尤金妮亚（Victoria Eugenie）是西班牙国王阿方索十三世（Alfonso X III）的王后，生有4男2女，长子阿方索（Alfonso )和第四子冈萨洛（Gonzalo )这两个维多利亚女王的曾外孙是血友病患者。所以维多利亚·尤金妮亚也被推断为血友病致病基因的携带者。现在的西班牙卡洛斯国王（Juan Carlos）是维多利亚·尤金妮亚和阿方索十三世的第三子之子，已与血友病致病基因无关。

维多利亚女王的次女艾丽斯（Alice）所生2子中，幼子腓特烈·威廉（Frederic William）是血友病患者。艾丽斯所生5女中，长女的外孙即现在英国女王伊丽莎白二世（Queen ElizabethⅡ）的丈夫菲利浦亲王（Prince Philip)。这一支的家系成员中从未出现过血友病患者，可排除艾丽斯的长女是携带者。但艾丽斯的第三女普鲁士的艾琳王妃（Irene Princess Henry）所生3子（维多利亚女王的曾外孙）中有2个—沃尔德马（Waldemar）和亨利(Henry）是血友病患者。艾丽斯的第四女嫁俄罗斯末代沙皇尼古拉二世为亚历山德拉皇后（Alix Tsarina Nikolas II），他们共生1男4女，皇位继任者亚历克谢（Alexis）是血友病患者。可以推断，艾丽斯和她的三女儿艾琳王妃以及四女儿亚历山德拉皇后都是携带者。

欧洲各王室之间历来有通婚的习俗。通过这些联姻，维多利亚女王的不少后代遍布普鲁士、西班牙、俄罗斯等欧洲王室，她也就被称为欧洲王族的“老祖宗”。然而，就是这位“老祖宗”导致了欧洲王族内至少10名血友病患者和至少6名携带者。至于英国王室，因为接任维多利亚女王王位的长子爱德华七世（EdwardVⅡ）不是血友病患者，在他之后依次继任王位的乔治五世（George V)、爱德华八世即温莎公爵(Duke of Windsor)、乔治六世（George VI）、伊丽莎白二世，倒是都与血友病致病基因无关了。

1894年，维多利亚女王同她的17位后代加上其配偶合影。照片中站在女王身后右方为普鲁士的艾琳王妃，左方为俄罗斯亚历山德拉皇后，她们与女王同样在照片上被标出“＊”号以表示为携带者。末代沙皇尼古拉二世（Tsar Nikolas II）站在亚历山德拉皇后的身旁。

末代沙皇于1917年俄国二月革命被推翻后，沙皇、皇后和他们的4女1子以及1名御医和3名随从被软禁于西伯利亚首府托博尔斯克，后转叶卡捷琳堡，十月革命后于1918年７月被一小股武装杀害。1991年在叶卡捷琳堡附近挖掘发现九具骸骨，俄罗斯的法医专家推测就是末代沙皇一家。1994年，一位英国科学家用微卫星DNA遗传标记作亲子鉴定，认定其中五具属同一家人；其余四具则无亲缘关系，与记载的1名御医和3名随从数目相符。那5具骸骨则分属沙皇、皇后和包括小公主阿娜斯塔西娅(Anastasia）在内的三位公主。为了证实，他又利用母系遗传的线粒体DNA多态性的遗传标记将骸骨线粒体DNA与英国女王伊丽莎白二世的丈夫菲利浦亲王的线粒体DNA作比较，因为菲利浦亲王的外祖母是亚历山德拉皇后的姐姐，她们都是维多利亚女王次女艾丽斯的女儿，母系遗传的线粒体DNA多态性在皇后和三位公主同菲利浦亲王之间应该是一致的。实验结果的确如此。这位科学家宣称有98.5％的把握确定那五具骸骨属于末代沙皇家庭。剩下的谜是三公主玛丽娅（Maria)（不是曾一度被新闻媒体和影视作品炒得沸沸扬扬的小公主阿娜斯塔西娅）和皇位继任者亚历克谢的骸骨不知去向。

为什么讲血友病要扯上这段公案呢？这是因为，维多利亚女王携带的究竟是血友病A还是血友病'1Ii的致病基因？至今不得而知。假如她的后代、血友病患者亚历克谢的骸骨还能找到，其DNA就能提供线索。由于维多利亚女王的后代中最后一名血友病患者普鲁士的沃尔德马已死于1945年，现在破解这个谜就要费一番周折了。

维多利亚女王携带的血友病致病基因从何而来？遗传学家都认为是女王的母亲在卵子发生过程中有一次新发生的基因突变。因为女王的父亲不是血友病患者，她的母系亲属中也从未有过血友病患者，突变基因不会是由上代传递而来。至于有些读物把女王这么多后代患血友病归咎于她同表哥（舅舅之子）结婚以及欧洲王族联姻等近亲婚配，则是没有根据的。对血友病而言，女性携带者不论近亲婚配还是随机婚配，她的每个儿子都有50％的几率是患者。血友病家系的近亲婚配能导致出现女性患者的风险增加。维多利亚女王的后代中并无女性患者。当然，我们不赞成近亲婚配，因为它能增加许多别的遗传病的发生风险。

今天已有一些血友病患者的双亲知道血友病的遗传规律。当他们有一个男孩因血友病死亡后，再次妊娠时就会去做胎儿性别鉴定，如系男胎，他们就知道有50％的几率还是血友病患者。现在有了产前基因诊断技术，已有办法诊断出这男胎究竟是不是患者。

令人非常惊讶的是，血友病通过女性携带者使家系中男性发病的遗传方式，人类似乎很早很早以前就已经知道了。例如，犹太民族有对男婴行“割礼”（包皮环切）的习俗。在公元前4世纪左右的《犹太法典》中有规定：婴儿行割礼后因出血不止而死亡时，其母亲所生育的所有男孩，以及母亲的姐妹所生育的全部男孩必须免除割礼，但是母亲的兄弟所生育的男孩，以及父亲的同胞兄妹、堂兄妹、表兄妹等所生育的男孩不得免除割礼。

血友病的治疗通常是输用患者所缺的凝血因子VⅢ或凝血因子IX，但这些因子无论是血制品或基因工程产品，价格都很昂贵；基因治疗则尚处于试验阶段。

芥末

与医学知识有关，我看了一段就懵灯了~~

雨灵雨灵

芥末 发表于 2013-5-26 12:02
与医学知识有关，我看了一段就懵灯了~~

嗯哪，查明病因本身就是一个庞大的课题。
简而言之，近亲结婚遗传疾病可能性大大增加，这是欧洲王室的梦魇。